Homeóstasis de cofactores metálicos en tripanosomátidos

Resumen

Los tripanosomátidos son parásitos unicelulares, algunos de ellos son responsables de diversas enfermedades en seres humanos y en animales como el Trypanosoma cruzi que causa la enfermedad de Chagas. Según la Organización Mundial de la Salud, es una de las 17 Enfermedades Tropicales Desatendidas que es endémica en América Latina. En países desarrollados no endémicos ha aumentado el número de pacientes debido al aumento de las migraciones. Actualmente hay entre 5 y 6 millones de personas infectadas, de las cuales menos del 1% reciben tratamiento, y se calcula que causa 7.000 muertes por año.

Estos parásitos poseen un ciclo de vida complejo alternando entre un insecto vector responsable de su transmisión y un hospedador mamífero que puede desarrollar la enfermedad. Durante este ciclo deben adaptarse a diferentes ambientes con distintas disponibilidades de nutrientes. En el laboratorio estudiamos los procesos de transporte y homeostasis de cofactores y metabolitos esenciales en T. cruzi.

Líneas de Investigación

Transporte, distribución y metabolismo de hemo en Trypanosoma cruzi

El Trypanosoma cruzi presenta requerimientos nutricionales para diferentes metabolitos esenciales, entre los que se encuentra el grupo hemo y otros cofactores como los iones metálicos hierro, cobre, calcio, etc.. Debido a que este parásito carece de una ruta para la síntesis de hemo debe garantizar su adquisición, almacenamiento y correcta utilización a lo largo de su ciclo de vida. Esta característica es compartida por otros tripanosomátidos responsables de enfermedades en seres humanos como T. brucei, Leishmania spp. y otros parásitos. En nuestro laboratorio estudiamos los mecanismos moleculares desarrollados por T. cruzi que gobiernan la homeostasis de hemo. La identificación de proteínas transportadoras y/o chaperonas que participan en estos procesos, y su posterior caracterización funcional y estructural, generará información relevante sobre procesos esenciales para la proliferación y sobrevida del parásito. Este conocimiento permitirá validar esta vía como posible blanco quimioterapéutico para el diseño de fármacos para nuevos tratamientos contra la enfermedad de Chagas.

Homeostasis de iones cobre en Trypanosoma cruzi

Trypanosoma cruzi, y los demás tripanosomátidos deben suplir su cuota de iones metálicos importándolos desde su entorno. Los iones cobre, así como el grupo hemo, constituyen cofactores esenciales para organismos aerobios. Este parásito debe controlar la importación iones cobre desde el hospedador, la distribución intracelular, el almacenamiento y la inserción en las proteínas blanco. Considerando que los iones cobre, en exceso, son tóxicos para las células, T. cruzi debe presentar un control estricto sobre su homeostasis. Además, los transportadores y chaperonas de cobre que han sido identificadas en otros organismos no están conservadas en tripanosomátidos. Por ello, la identificación y la caracterización de estos procesos permitirán la identificación de proteínas nóveles que cumplan funciones esenciales, resultando candidatas promisorias para ser validadas como blanco terapéutico para el diseño de nuevos fármacos para la enfermedad de Chagas.

Publicaciones Seleccionadas

  • The Trypanosoma cruzi protein TcHTE is critical for heme uptake. Plos Negledted Tropical Disease. 10(1): e0004359. Marcelo L. Merli, Lucas Pagura, Josefina Hernández, María Julia Barisón, Elizabeth M. F. Pral, Ariel M. Silber and Julia A. Cricco (2016) doi: 10.1371/journal.pntd0004359.
  • Heme A synthesis and CcO activity are essential for Trypanosoma cruzi infectivity and replication. Biochemichal Journal. 474, 2315–2332. Macelo L. Merli, Brenda A. Cirulli, Simón M. Menéndez-Bravo, and Julia A. Cricco* (2017) doi: 10.1042/BCJ20170084.
  • Biosynthesis of heme O in intraerythrocytic stages of Plasmodium falciparum and potential inhibitors of this pathway. Scientific Report. 9 (1): 19261. Simão-Gurge, Raquel Maria; Wunderlich, Gerhard; Cricco, Julia A.; Galindo Cubillos, Eliana F.; Doménech-Carbó, Antonio; Cebrián-Torrejón, Gerardo; Almeida, Fernando G.; Cirulli, Brenda A.; Katzin, Alejandro Miguel. (2019) doi: 10.1038/s41598-019-55506-y.
  • A new model for Trypanosoma cruzi heme homeostasis depends on modulation of TcHTE protein expression. Journal of Biological Chemistry 295, 13202–13212. Lucas Pagura, Evelyn Tevere, Marcelo L. Merli, Julia A. Cricco. (2020) doi: 10.1074/jbc.RA120.014574.

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