Virus Oncogénicos

Resumen

Los virus oncogénicos contribuyen al desarrollo de varios tumores. Uno de los principales intereses de nuestro grupo se basa en el estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la carcinogénesis asociada a infecciones virales, focalizándonos en la disrupción de la polaridad celular mediada por proteínas virales.

Líneas de Investigación

Estudio de la contribución de factores celulares y virales en los procesos oncogénicos asociados a infecciones virales

Los virus oncogénicos contribuyen a un 15-20% de los tumores a nivel mundial. Por lo tanto, el conocimiento de los eventos moleculares relacionados con el potencial oncogénico es altamente relevante. En el caso del cáncer cervical, frecuente en mujeres de todo el mundo y en particular en Latinoamérica, está asociado a infecciones porpapilomavirus humanos (HPV) de alto riesgo en casi 100% de los casos.

Uno de los principales intereses de nuestro grupo se basa en el estudio de los mecanismos involucrados en la carcinogénesis asociada a HPV. Hemos formulado nuevas propuestas, enfocando nuestros estudios desde el punto de vista de la disrupción de la polaridad celular. Las oncoproteínas E6 de HPV se unen a un grupo de proteínas celulares que poseen un dominio de interacción proteica denominado PDZ (PSD95, Dlg, ZO-1). Estas proteínas son componentes de las uniones intercelulares y de los complejos de polaridad celular y participan en la transmisión de señales regulando la proliferación. Así, uno de los ejes de nuestro trabajo consiste en profundizar el análisis sobre los mecanismos por los cuales la interacción de las oncoproteínas E6 con proteínas PDZ interfiere con la polaridad celular y los mecanismos de transducción de señales con consecuencias en la transformación celular y el desarrollo tumoral. Nos hemos focalizado en la interferencia de HPV sobre la expresión de proteínas PDZ tanto de uniones adherentes (Disc large, DLG1), como de uniones tipo tight (Partitioningdefective 3, PAR3). Para una mejor compresión de estas actividades virales desarrollamos cultivos hitostípicos y organotípicos que reflejan in vitro el tejido blanco de HPV, el epitelio escamoso, y aplicamos tecnología de microscopía de fluorescencia de alta performance.

A partir de estas investigaciones, y en colaboración con efectores de Salud Públicos y Privados, estamos analizando la expresión diferencial de estas proteínas de polaridad PDZ en diversos tumores, con el objetivo de identificar potenciales biomarcadores de progresión maligna. Esto con el fin de trasladar nuestrasinvestigaciones a posibles prácticas clínicas.

Recientemente, hemos extendido nuestros estudios al viruslinfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV- 1), asociado al desarrollo de la leucemia a células T del adulto. Estamos investigando cómo la oncoproteína viral Tax, altera la expresión de proteínas claves involucradas en la regulación de la polaridad y proliferación celular en un modelo linfoide y cómo esto puede contribuir al desarrollo oncogénico.

Por otro lado, se ha demostrado que distintos virus no oncogénicos también alteran la expresión de proteínas de polaridad y de las uniones intercelulares, y que esto podría contribuir a la entrada, transmisión y diseminación viral con consecuencias en el desarrollo de patologías. A partir de esto, proyectamos aplicar nuestra experiencia a estudios de patogénesis viral para arbovirus de importancia regional.

Publicaciones Seleccionadas

  • Bugnon Valdano, Marina; Cavatorta, Ana Laura; Morale, Mirian Galliote; Marziali, Federico; de Souza Lino, Vanesca; Steenbergen, Renske; Boccardo, Enrique and Gardiol Daniela (2016). Disc Large 1 expression is altered by Human Papillomavirus E7/E6 proteins in organotypic cultures of human keratinocytes. J Gen Virol. 2016 Feb;97(2):453-62
  • Federico Marziali, Ana Laura Cavatorta, Marina Bugnon Valdano, Florencia Facciuto and Daniela Gardiol. (2015). Transcriptional and translational mechanisms contribute to regulate the expression of Disc Large 1 protein during different biological processes. Biological Chemistry, 396(8):893-902.
  • FlorenciaFacciuto, Marina BugnonValdano, Federico Marziali, Paola Massimi, Lawrence Banks, Ana Laura Cavatorta and Daniela Gardiol. (2014). Human papillomavirus (HPV)-18 E6 oncoprotein interferes with the epithelial cell polarity Par3 protein. Molecular Oncology, 8:533-543.
  • Gardiol D. (2012). PDZ-containing proteins as targets in human pathologies.FEBS J. 279(19):3529.
  • Facciuto F, Cavatorta AL, Valdano MB, Marziali F, Gardiol D. (2012). Differential expression of PDZ domain-containing proteins in human diseases - challenging topics and novel issues. FEBS J.;279(19):3538-48.
  • Cavatorta, A.L., Facciuto, F., Bugnon Valdano, M., Giri, A., Banks, L. Gardiol, D. (2011). Regulation of Translational Efficiency by Different Splice Variants of the DLG1 5’-UTR. FEBS Journal. 278 (14), 2596-608.
  • Tomaic, V., Gardiol, D., Massimi, P., Ozbum. M., Myer, M, Banks, L. (2009). Human and primate tumour viruses use PDZ binding as an evolutionarily conserved mechanism of targeting cell polarity regulators. Oncogen. 28(1), 1-8.
  • Gammoh, N., Gardiol, D., Massimi, P. Banks, L. (2009). The Mdm2 Ubiquitin Ligase Enhances HPV E2 Transcriptional Activation. Journal of Virol. 82 (3), 1538-43.
  • Cavatorta, A.L., Giri, A.A., Banks, L. Gardiol, D. (2008). Cloning and functional analysis of the promoter region of the human Disc large gene. Gene. 424, 87-95.
  • Gardiol, D,, Zacchi, A., Petrera, F., Stanta, G., Banks, L. (2006). Human discs large and Scrib are localized at the same regions in colon mucosa and changes in their expression patterns are correlated with loss of tissue architecture during malignant progresión. International Journal of Cancer. 119(6), 1285-90.
  • Cavatorta, A.L., Fumero, G., Chouhy, D., Aguirre, R., Nocito, A.L., Giri, A.A., Banks, L. Gardiol, D. (2004). Differential expression of the human homologue of Drosophila Discs large oncosuppressor in histological samples from HPV-associated lesions as a marker for progression to malignancy. International Journal of Cancer. 111; 373-380.
  • Massimi, P., Gardiol, D., Roberts, S. Banks, L. (2003). Redistribution of the discs large tumor suppressor protein during mitosis. Experimental Cell Research. 290, 265-74.
  • Gardiol, D., Galizzi, S. Banks, L. (2002). Mutational analysis of the Discs Large tumour suppressor identifies domains responsible for HPV-18 E6 mediated degradation. Journal of General Virology. 83, 283-289.
  • Pim, D., Thomas, M., Javier, R., Gardiol, D. Banks, L. (2000). HPV E6 targetd degradation of the discs large protein: evidence for the involvement of a novel ubiquitin ligase. Oncogene. 19, 719-725.
  • Kühne, C., Gardiol, D., Guarnaccia, C., Amenitsch, H Banks, L. (2000). Differential regulation of Human papillomavirus E6 by protein kinase A. Conditional degradation of human discs large protein by oncogenic E6. Oncogen. 19 (51), 5884-5891.
  • Gardiol D, Kühne C, Glaussinger B, Lee S, Javier R, Banks L. (1999). Oncogenic human papillomavirus E6 proteins target the discs large tumour suppressor for proteasome-mediated degradation. Oncogene. 18, 5487-5496.

Colaboradores

  • Dr. Lawrence Banks. Tumour Virology Lab. International Centre Genetic Engineering and Bitoechnology (ICGEB), Trieste, Italia.
  • Dr. Enrique Boccado. Laboratorio de Oncovirología. Departamento de Microbiología. Universidad de San Pablo. Brasil.
  • Hospital Provincial del Centenario, Servicios de Ginecología y de Anatomía patológica.
  • Hospital Iturraspe, Ciudad de Santa Fe. Servicio de Ginecología; Servicio de Anatomía Patológica; Unidad Funcional de Mama Nodo Santa Fe.
  • Dra. Ana Lía Nocito. Cátedra de Anatomía y Fisiología Patológicas. Facultad de Ciencias Médicas. UNR.

Subsidios

  • Provincia de Santa Fe.
  • FAPESP/CONICET
  • Instituto Nacional del Cáncer, Ministerio de Salud de la Nación.
  • Universidad Nacional de Rosario.

Director

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Gardiol, Daniela
Sede Facultad
Email: gardiol@ibr-conicet.gov.ar
Tel: +54 341 4350596/4350661
Oficina Int: 116
Laboratorio Int: 134

Investigadores

  • Ana Laura Cavatorta

Becarios Doctorales

  • Federico Marziali

Tesinistas

  • Clarisse Brunet Avalos
  • Lucía Moriena

Imágenes

Expresión diferencial de la proteína de polaridad celular Disc Large (DLG1) durante el desarrollo de cáncer cervical. DLG1 es un blanco de la proteína E6 de HPV involucrado en el control de la polaridad celular. Durante el proceso de transformación maligna, asociado a infecciones por HPV, se observa una marcada disminución en los niveles de DLG1 que normalmente se distribuye en los bordes celulares (flecha).

La proteína E6 de HPV de alto riesgo interfiere con componentes de las uniones intercelulares importantes en la regulación de la polaridad celular. Par3 es un componente del complejo de polaridad Par; su distribución apical en las uniones intercelulares (z- stack, control) se mantiene en líneas que expresan E6.11 (E6 de HPV-11 de bajo riesgo oncogénico), mientras que se observa una importante deslocalización de Par3 en presencia de E6.18 (E6 de HPV-18 de alto riesgo oncogénico).