Investigadores del IBR explican como actúa E6, una proteína clave del virus del papiloma humano

Un avance en la búsqueda de nuevos biomarcadores para diagnosticar el potencial de progresión de lesiones asociadas a HPV.

El cáncer de cuello de útero está fuertemente asociado a la infección persistente por el virus papiloma humano de alto riesgo y sigue siendo un problema de salud pública en Latinoamérica.
En un trabajo publicado recientemente en Molecular Oncology, los investigadores dieron un paso más en la lucha contra esta enfermedad.

Por año se diagnostican cerca de 530.000 nuevos episodios de cáncer cervical en el mundo, de los cuales más del 85% ocurren en países en desarrollo. Es el segundo cáncer más diagnosticado en mujeres en Argentina (http://www.msal.gov.ar) y de acuerdo con las estadísticas del Ministerio de Salud, cada año se establecen alrededor de 4.000 casos y unas 1.800 mujeres mueren a causa de la enfermedad.

Por lo tanto, las investigaciones que se llevan a cabo para comprender los mecanismos a través de los cuales el virus infecta las células e induce progresión maligna continúan siendo altamente relevantes.

“En este trabajo nos propusimos estudiar de qué manera una de las proteínas del virus interfiere con procesos fundamentales de la biología de las células que infecta, como lo son la formación de los contactos célula-célula y la polaridad celular”, comentan los investigadores del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario, (IBR-CONICET-UNR), del Área Virología, de la Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, quienes junto a colaboradores del International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB), de Trieste, Italia, llevan adelante la investigación.

El virus infecta células epiteliales, y estas células son altamente polarizadas, es decir, presentan dos caras o polos diferentes. El mantenimiento de dicha polaridad y la capacidad de la célula para mantenerse unida a otras células que componen el epitelio, se pierden durante el desarrollo de tumores. En particular, analizaron la interferencia de la proteína E6 del virus sobre una proteína fundamental para la constitución de las uniones celulares, la proteína celular PAR 3, la cual es importante también para la regulación de las vías que controlan la proliferación celular.

“Demostramos, mediante distintas técnicas, que dicha proteína viral altera la distribución de PAR 3 en la célula, implicando una pérdida de su expresión en los bordes celulares. Los cambios en la ubicación de la proteína PAR3 podrían explicar alguno de los mecanismos a través de los cuales el virus contribuye al desarrollo del cáncer, dado que la pérdida de la polaridad celular es una característica de los mecanismos carcinogénicos”, subraya Florencia Facciuto, primera autora del trabajo.

Además, en este trabajo los científicos comprobaron que E6 retarda la formación de las uniones celulares y, de esta manera, el virus podría desestabilizar los contactos celulares que son fundamentales para el funcionamiento de los tejidos.

Los resultados obtenidos del desarrollo de este trabajo aportan no sólo al conocimiento integral de los procesos de progresión maligna asociados a VPH, sino a los procesos tumorales en general. Estos estudios son importantes ya que contribuyen a la comprensión de la biología del cáncer y resultan muy importantes para la búsqueda y aplicación de nuevos biomarcadores que podrían ser utilizados como complemento de las metodologías diagnósticas actuales, para evaluar el potencial de progresión de lesiones asociadas a HPV.

¿Cuales son los métodos actuales para la detección y prevención del cáncer de cuello de útero?

Recientemente, y con el objetivo de reducir la carga de enfermedad relacionada con el VPH, se han desarrollado dos vacunas a partir de partículas similares al virus. Una de ellas protege para 2 tipos virales de alto riesgo oncogénico (VPH 16 y 18) y 2 de bajo riesgo (VPH 6 y 11) (GARDASIL); mientras que la otra protege contra la infección por VPH 16 y 18, los tipos virales que con mayor frecuencia se asocian a cáncer cervical (CERVARIX). Debido a que las vacunas disponibles son profilácticas, el mayor impacto se logra focalizando los esfuerzos de inmunización en mujeres sin contacto previo con el VPH.

Así, desde el año 2011 se ha incluido en el calendario nacional la vacuna bivalente para niñas de 11 años y a partir del mes de enero de 2014, comenzó a utilizarse la cuadrivalente GARDASIL, de esta manera, se otorgan beneficios adicionales en la prevención de cáncer asociado VPH.

Estas vacunas no tienen acción terapéutica y por ello, las personas ya infectadas no se verían beneficiadas con la inmunización. Además, no puede prevenirse la infección por todos los tipos virales de alto riesgo. Por lo tanto, los programas de tamizaje citológicos (PAP test) que permiten la detección temprana de lesiones asociadas a VPH, y los métodos moleculares que detectan la infección viral continúan siendo importantes para reducir la incidencia y mortalidad del cáncer de cuello de útero.

¿Los biomarcadores cuando y como podrían utilizarse?

En las prácticas clínicas el desafío actual consiste en identificar aquellas infecciones por VPH persistentes que no son resueltas, ya que presentan un mayor riesgo de estimular alteraciones celulares, y aquellas lesiones de bajo grado que presenten un riesgo de progresión a lesiones de mayor severidad y eventualmente, cáncer invasor. De esto se desprende la importancia de contar con herramientas como biomarcadores que permitan determinar aquellas infecciones persistentes o activas, con mayor potencial para el desarrollo de enfermedad, y que permitan establecer el riesgo de progresión de las lesiones de bajo grado.

Así, se podría determinar de manera eficiente y precisa aquellas mujeres que presentan un riesgo significativo, de modo de intervenir de forma apropiada y en el momento más oportuno, lo que redundaría en un amplio beneficio en términos de un mejor seguimiento de las pacientes con enfermedades cervicales. Algunos marcadores ya han sido identificados, pero se precisan más esfuerzos para caracterizar nuevos elementos.

¿Cuales son los pasos necesarios para concretizar la aplicación de los biomarcadores?

En primer lugar es necesario continuar e intensificar la investigación básica, de manera de entender los mecanismos precisos involucrados en la oncogénesis viral. De este modo, será posible descifrar la función específica de las proteínas virales, en relación a la alteración de los componentes celulares, y cómo esto puede conducir a la progresión tumoral. La caracterización de tales actividades, como en el caso que estamos estudiando en particular, puede servir de punto de partida para la identificación de marcadores.

Así, el análisis de los potenciales cambios en los patrones de expresión de la proteína de polaridad PAR 3 durante el desarrollo tumoral, permitirían evaluar su potencial uso como un biomarcador pronóstico de lesiones VPH-positivas. Para esto último, es necesaria la formación de grupos de trabajos interdisciplinarios que involucren investigadores, médicos ginecólogos y anatomopatólogos, con el objetivo de fortalecer las prácticas clínicas y con la concomitante formación de recursos humanos.

Por Jimena Zoni