Un estudio de especialistas del CONICET muestra que proteínas de la familia de los bromodominios están involucradas en la regulación de la expresión génica en Trypanosoma cruzi, el parásito causante de la enfermedad.
Investigadores e investigadoras del CONICET en el Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, CONICET-UNR) demostraron que la proteína Factor de Bromodominio 2 de Trypanosoma cruzi (TcBDF2) es esencial para el desarrollo de este parásito y que, por lo tanto, podría resultar un blanco farmacológico para su control en pacientes con Chagas. El trabajo, publicado recientemente en la revista ACS Infectious diseases, fue realizado por integrantes del Laboratorio de Biología y Bioquímica de Trypanosoma cruzi del IBR, en colaboración con la empresa GlaxoSmithKline y el Centro para enfermedades tropicales emergentes de la Universidad de Georgia (Estados Unidos). “Es difícil desarrollar una droga para combatir la enfermedad porque –aunque no parezca- el Trypanosoma y los humanos son organismos bastante relacionados; no es fácil encontrar blancos para atacar al parásito que no estén también en las células humanas”, explica Esteban Serra, investigador del CONICET y director del laboratorio, y detalla: “Estamos apuntando a controlar al parásito desde la expresión génica a nivel de la epigenética”.
El Chagas, una enfermedad originalmente endémica de América Latina, y que desde fines del siglo XX registra casos en todo el mundo, hoy alcanza entre seis y ocho millones de personas infectadas en el continente americano, de acuerdo con estimaciones de la Organización Panamericana de la Salud (OPS). Las regiones de mayor incidencia son aquellas donde habitan especies de insectos de la familia de las vinchucas que actúan como vectores, al transmitir el parásito de una persona infectada a una sana.
En Argentina, diez provincias ya han sido declaradas libres de transmisión vectorial, sin embargo, se estima que hay 1,6 millones de infectados y 1300 bebés que nacen con Chagas cada año por transmisión directa de la persona gestante. En el país existen al menos treinta y siete grupos de investigación que se dedican a conocer y abordar los múltiples desafíos que presenta esta enfermedad en su diagnóstico, control y tratamiento, muchos de los cuales se desempeñan en institutos que dependen del CONICET y están distribuidos en las provincias más afectadas: Buenos Aires, Mendoza, Córdoba, Santa Fe, Chaco, Corrientes y Salta.
El laboratorio de Esteban Serra en IBR lleva más de veinte años estudiando cómo Trypanosoma cruzi regula la expresión de sus genes. Se le llama gen a una secuencia de ADN que puede ser leída e interpretada por la célula. Controlar cuándo y cuáles genes se expresan es vital. Para ello, las células tienen un sistema muy fino de regulación que opera en varias etapas del proceso de expresión. Específicamente, Serra y su equipo se dedican a dilucidar cómo T. cruzi controla el inicio de la lectura de sus genes, también llamado inicio de la transcripción, porque justamente se “copia” o transcribe la información que está en el ADN a una molécula que puede llevar el mensaje a otros lugares de la célula, donde continúa el proceso.
“Fuimos pioneros en este tema”, recuerda Esteban Serra, y confiesa: “Pero fue difícil, porque durante muchos años se creyó que Trypanosoma cruzi no tenía ningún tipo de regulación de la transcripción. Las publicaciones nos costaban más, porque la comunidad científica ya venía con este preconcepto”.
Para que se inicie la transcripción, es necesario que la secuencia de ADN sea accesible a un complejo de proteínas que serán las encargadas de la lectura. Normalmente las hebras de ADN están superenrrolladas sobre sí mismas, para ocupar el menor espacio posible en la célula, y así de apretadas, las secuencias no pueden ser leídas por la maquinaria de transcripción. El primer punto de control de la expresión génica recae en determinar el grado de enrrollamiento que tiene la zona del ADN donde está la secuencia de un gen, de manera que la maquinaria de lectura puede unirse y comenzar la transcripción donde las hebras se encuentran más laxas.
Aquí es donde los bromodominios son importantes. La célula coloca marcas sobre la secuencia de ADN (llamadas modificaciones epigenéticas) que indican qué zonas deben transcribirse. Los bromodominios pueden reconocer estas marcas y reclutar a otras proteínas para ir “aflojando” el ADN, dejando a esa zona de la secuencia expuesta y lista para que pueda iniciarse la transcripción del gen.
“Estamos trabajando con seis de los ocho bromodominios que tiene T. cruzi”, revela Victoria Alonso, investigadora del CONICET en el IBR, y agrega: “Nuestro enfoque consiste en partir de caracterizaciones básicas de funcionalidad y luego evaluar su potencial como blanco farmacológico”. Este objetivo común es el que vincula a la empresa GlaxoSmithKline con el laboratorio de Serra desde hace diez años, quien reconoce que: “Fue la empresa que primero y más compuestos desarrolló con la idea de generar drogas que intervengan la epigenética”.
El artículo recientemente publicado es la primera parte de la caracterización de la proteína Factor de Bromodominio 2 de Trypanosoma cruzi (TcBDF2). “Pudimos ver que BDF2 se expresa durante todo el ciclo de vida del parásito y resulta esencial para su crecimiento y proliferación, tanto en el insecto vector como dentro de las células humanas”, indica Serra. Una vez establecida la importancia de esta proteína comenzó la búsqueda de compuestos que interactuaran con BDF2 inhibiendo su función. Explica Victoria Alonso: “Pusimos a punto un ensayo in vitro y vimos que había una interacción con varios inhibidores comerciales de bromodominios. Seleccionamos uno de ellos para usarlo como sonda y buscar en más de 22 mil compuestos provistos por Glaxo, cuáles podrían tener más afinidad para unirse a BDF2”. Como resultado de este estudio, realizado en una plataforma abierta de la empresa en España, se seleccionaron diez compuestos que actúan como inhibidores de BDF2, algunos de ellos “tienen estructuras químicas muy originales”, asegura Serra y adelanta que una vez que arriben al país los compuestos seleccionados, realizarán experimentos en su laboratorio para analizar el efecto que tienen sobre T. cruzi. Según Alonso, estos análisis pueden ser el punto de partida para modificar los compuestos identificados y aumentar su eficacia como drogas para controlar la infección por el parásito.
Encontrar nuevas drogas para el tratamiento del Chagas basadas en los más recientes conocimientos de la bioquímica del Trypanosoma es una posibilidad que contrasta con los tratamientos actuales que usan drogas aprobadas en los años 70, de las cuales no se sabe exactamente su mecanismo de acción y tienen muchos efectos secundarios sobre los pacientes”, explica Serra.
La familia de factores de bromodominio se presenta como un medio interesante donde encontrar diferencias estructurales más finas que permitan hacer compuestos que afecten negativamente al parásito y no a las células humanas. Serra indica que los seres humanos tienen sesenta y cuatro factores con bromodominio, y si bien están conservados en su función, presentan diferencias con los de Trypanosoma cruzi. Actualmente, junto a su grupo de investigación, está haciendo un análisis bioinformático para identificarlas, sin embargo, advierte: “Es una presunción aún”.
Por Elizabeth Karayekov – Área de Comunicación IBR
Referencia bibliográfica:
Alejandro Pezza, Luis E Tavernelli, Victoria L Alonso, Virginia Perdomo, Raquel Gabarro, Rab Prinjha, Elvio Rodríguez Araya, Inmaculada Rioja, Roberto Docampo, Felix Calderón, Julio Martin, Esteban Serra. Essential bromodomain TcBDF2 as a drug target against Chagas disease. ACS Infectious Diseases 2022 8 (5), 1062-1074. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.2c00057
