Investigadores rosarinos participaron del desarrollo de una nueva clase de antibióticos capaz de atacar a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, por las siglas en inglés), una bacteria que produce infecciones y que no responde a los fármacos más comúnmente usados como la penicilina. Esta clase de compuestos, denominados oxadiazoles, próximos a pasar a la fase de experimentación clínica, inhibe una proteína de la bacteria (PBP2a), encargada de construir su pared celular, provocando su muerte.
El doctor Sebastián Testero, miembro del Instituto de Química Rosario (IQUIR, CONICET-UNR) y del Servicio de Descubrimiento, Diseño y Desarrollo Pre-clínico de Fármacos de Argentina (SEDIPFAR), y la doctora Leticia Llarrull, perteneciente al Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, CONICET-UNR) y a la Plataforma de Biología Estructural y Metabolómica (PLABEM), permanecieron cuatro años en la Universidad de Notre Dame, Estados Unidos, participando del estudio multidisciplinario que dio lugar al descubrimiento del nuevo antibiótico y cuyos resultados se publicaron recientemente en la revista internacional Journal of the American Chemical Society ( J. Am. Chem. Soc. 2014, DOI: 10.1021/ja500053x).
Staphylococcus aureus provoca principalmente infecciones intrahospitalarias, pero también ha logrado diseminarse fuera de los nosocomios. En América Latina, en 2008, más de la mitad de las cepas de Staphylococcus aureus aisladas eran resistentes a la meticilina y se encontraron además algunas que no eran afectadas por otros fármacos, menos comunes, como la vancomicina y el linezolid.
Según explica el doctor Testero “la mayoría de los antibióticos del tipo de las penicilinas se une a unas proteínas de la bacteria llamadas PBPs necesarias para construir su pared celular, estructura esencial para la viabilidad del microorganismo”. Sin embargo, las cepas de Staphylococcus aureus que se han vuelto resistentes a meticilina presentan una proteína denominada PBP2a -que cumple la misma función que todas las otras PBPs- a la que la penicilina no logra unirse lo que permite al microrganismo sobrevivir, aún en presencia de este fármaco.
Para encontrar un compuesto que pueda inhibir PBP2a, el equipo de investigación empleó la estructura tridimensional disponible de la proteína y mediante técnicas de modelado computacional realizó un screening virtual de un millón doscientos mil compuestos conocidos y pudo observar cuáles se unían más eficazmente a su sitio activo para bloquearlo. “Comparada con otras proteínas PBPs, que sí responden a la meticilina, la PBP2a tiene su sitio activo cerrado por lo que el antibiótico debe tener la capacidad de abrirlo para poder unirse a él”, aclara la doctora Llarrull.
Una vez que los científicos identificaron los compuestos, los sintetizaron y probaron su eficacia in vitro contra MRSA. “Vimos que uno tenía una actividad aceptable contra la bacteria, le hicimos modificaciones químicas para optimizar la interacción con el blanco hasta que encontramos un compuesto que era realmente muy bueno con el que seguimos el estudio en ratones”, detalla el doctor Testero. Los estudios preclínicos en roedores permitieron comprobar que el compuesto no es tóxico y mostraron que la mitad de los ratones infectados con niveles letales de MRSA sobrevivían luego de que se les suministrara el antibiótico. El compuesto fue patentado y se espera que próximamente comiencen las pruebas clínicas en humanos que llevarán alrededor de diez años más de estudio.
La doctora Llarrull cuenta que, a nivel local, junto al doctor Testero y a becarios de CONICET se encuentran estudiando otros blancos posibles para atacar MRSA. “Estamos tratando de encontrar compuestos que bloqueen el sistema con el cual la bacteria detecta la presencia de antibióticos como la penicilina y que se puedan suministrar conjuntamente con ellos”, indica Llarrull.
Los investigadores destacan la importancia de encontrar nuevos fármacos dada la velocidad con que los microbios adquieren resistencia a los existentes y la escasa investigación en el área desde el sector privado. “Entre 1960 y 2000 no se desarrolló ningún antibiótico nuevo, sólo se introdujeron pequeñas variaciones a las mismas estructuras base”, afirma Testero y concluye “estamos en una carrera donde las bacterias adquieren resistencia más rápido que lo que nosotros podemos investigar.”
Por CCT Rosario
