Oncología Molecular

Resumen

El cáncer es una patología compleja que se origina como consecuencia de perturbaciones en los mecanismos que controlan el comportamiento celular y la comunicación de las células con su microentorno. A pesar de que en algunos casos la presencia del tumor primario puede interferir con la fisiología del organismo, en la mayoría de los casos la mortalidad está asociada al desarrollo de metástasis. En dicho proceso, las células adquieren características agresivas que les permiten abandonar el tumor primario y sobrevivir en ambientes hostiles tales como la circulación sanguínea o las nuevas sedes de colonización. La regulación del comportamiento celular a través de la acción coordinada de vías de señalización juega un papel fundamental en la fisiología normal. En las células tumorales en cambio, la manipulación de este delicado sistema promueve la instalación de mecanismos que favorecen la tumorigénesis y la progresión tumoral. Nuestro grupo está interesado en comprender cuáles son los mecanismos moleculares que permiten reprogramar los circuitos de señalización en las células tumorales agresivas.

Líneas de Investigación

Caracterización de mecanismos moleculares de agresividad tumoral

Uno de nuestros objetivos es caracterizar de qué forma la perturbación de los eventos de señalización transmitidos mediante fosforilación dirigida por prolina puede contribuir al entramado de los circuitos oncogénicos. La prolil isomerasa Pin1 es un elemento clave en este proceso, ya que traduce eventos de fosforilación en cambios conformacionales que repercuten en la funcionalidad de las proteínas sustrato. La capacidad de Pin1 de actuar sobre varios sustratos simultáneamente le permite articular las señales trasmitidas mediante fosforilación dirigida por prolina con la función efectora de distintos componentes de vías de señalización. En consecuencia, Pin1 actúa como un modulador transversal de vías de señalización capaz de modificar la respuesta a una combinación de estímulos. La presencia de elevados niveles de Pin1 es una alteración frecuente en tumores humanos, la cual puede colaborar con la progresión tumoral mediante diferentes mecanismos que desequilibran la acción coordinada de las vías de señalización. Con el objeto de caracterizar los mecanismos oncogénicos activados por la desregulación de Pin1, en nuestro laboratorio estamos utilizando embriones de pez cebra como biosensores capaces de detectar el efecto de lesiones oncogénicas sobre las vías de señalización a través del estudio de las alteraciones en la embriogénesis. De esta forma es posible identificar vías de señalización y tipos celulares sensibles a señales oncogénicas mediante un estudio global in vivo, en el cual se preserva el entramado de interacciones directas e indirectas entre células, imposible de reproducir en cultivos celulares. La cooperación de Pin1 con mutantes puntuales de p53 puede desencadenar la progresión hacia fenotipos agresivos. Las mutaciones missense en el gen de p53 son una de las lesiones oncogénicas más frecuentes en los tumores humanos. Estas proteínas mutantes adquieren nuevas funciones que transforman una de las vías de supresión tumoral más eficientes en un mecanismo de agresividad tumoral que favorece el desarrollo de metástasis. Pin1 interactúa con p53 mutante y amplifica su función oncogénica, estableciendo un eje molecular que conecta señales oncogénicas con la activación de mecanismos de agresividad tumoral. Nuestro trabajo busca comprender este fenómeno estudiando los mecanismos a través de los cuales la cooperación entre ambas proteínas altera la expresión génica en líneas celulares de cáncer de mama. La acción pleiotrópica de Pin1 sugiere que la manipulación de su actividad podría colaborar a modular respuestas biológicas complejas. Basándonos en esta idea, mediante estudios con líneas celulares en cultivo, estamos analizando el efecto de la inhibición de Pin1 sobre la respuesta a distintas drogas, con el objeto de evaluar su potencialidad para el diseño de estrategias terapéuticas.

Publicaciones Seleccionadas

  • Girardini, J.E., Napoli, M., Piazza, S., Rustighi, A., Marotta, C., Radaelli, E., Capaci, V., Jordan, L., Quinlan, P., Thompson, A., Mano, M., Rosato, A., Crook, T., Scanziani, E., Means A.R., Lozano, G., Schneider, C., and Del Sal, G. (2011). A Pin1/Mutant p53 Axis Promotes Aggressiveness in Breast Cancer. Cancer Cell. 20, 79-91.
  • Girardini, J.E., Del Sal, G. Improving pharmacological rescue of p53 function: RITA targets mutant p53 (2010) News & Views. Cell Cycle. 9 (11), 2059-2062.
  • Guida E., Bisso A., Fenollar-Ferrer C., Napoli M., Anselmi C., Girardini J.E., Carloni P. and Del Sal G. “Peptide Aptamers targeting mutant p53 induce apoptosis in tumor cells. (2008). Cancer Research. 68, 6550-6558.
  • Mantovani, F., Tocco, F., Girardini, J., Smith, P., Gasco, M., Lu, X., Crook, T. and Del Sal, G (2007)The prolyl-isomerase Pin1 orchestrates p53 acetylation and dissociation from the apoptosis inhibitor iASPP. Nature Structural and Molecular Biology. 14, 912-920.

Colaboradores

  • Dr. Gianni Del Sal. Molecular Oncology Unit. Laboratorio Nazionale CIB (LNCIB). Trieste, Italia.
  • Dra. Marina Mione. Karlsruhe Institute of Technology, Alemania

Subsidios

  • Instituto Nacional del Cáncer (INC)
  • Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT)
  • Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)

Director

Array ( [144] => Array ( [ID] => 144 [name] => Girardini-2.jpg [path] => /home/ibrconi/public_html/wp-content/uploads/2013/12/Girardini-2.jpg [url] => http://www.ibr-conicet.gov.ar/wp-content/uploads/2013/12/Girardini-2.jpg [full_url] => http://www.ibr-conicet.gov.ar/wp-content/uploads/2013/12/Girardini-2.jpg [title] => Girardini-2 [caption] => [description] => [alt] => [srcset] => ) )
http://www.ibr-conicet.gov.ar/wp-content/uploads/2013/12/Girardini-2.jpg

Girardini, Javier E.
Sede CCT
Email: girardini@ibr-conicet.gov.ar
Tel: +54 341 4237070
Oficina Int: 651
Laboratorio Int: 615

Investigadores

  • Marianela Masin

Becarios Doctorales

  • Carla M. Borini Etichetti
  • Solange Ibarra Valdez
  • Carolina Di Benedetto

Tesinistas

  • Maria Nicol Arroyo

Imágenes

Líneas transgénicas de pez cebra. Los peces que expresan proto-oncogenes fusionados a GFP representan una valiosa herramienta para el estudio de mecanismos oncogénicos.

Representación esquemática del mecanismo propuesto para la cooperación de Pin1 y p53 mutante en el desarrollo de fenotipos tumorales agresivos. P, grupo fosfato; TA, activador transcripcional; TF, factor de transcripción.